Oggi, UniQure ( $QURE ) ha annunciato i risultati della lettura a 3 anni del loro trial di terapia genica per la malattia di Huntington (HD). In sintesi, l'azienda riporta una riduzione statisticamente significativa della progressione della malattia (~75%) rispetto a controlli esterni, abbinati per propensione. A quanto pare, tutti sono entusiasti dei risultati, come si può vedere dall'aumento di oltre il 250% del prezzo delle azioni di $QURE oggi. Comprensibilmente, una prima notizia positiva di trial dopo molto tempo per una malattia devastante senza cura ha entusiasmato la comunità scientifica e aumentato le speranze dei pazienti. Vedo titoli come "La malattia di Huntington trattata con successo per la prima volta" e affermazioni come se gli scienziati avessero trovato una cura per l'HD. Non sono sicuro che i risultati siano così rivoluzionari da giustificare tali affermazioni. Potrebbe essere che il trattamento stia davvero funzionando, ma non sono sicuro che i risultati attuali siano abbastanza solidi da giustificare una fiducia eccessiva nell'effetto del trattamento. Ci sono molte incertezze attorno ai risultati. Di seguito alcune delle mie riflessioni. L'HD è causata da una mutazione a ripetizione tripletica del gene HTT che si espande somaticamente nel tempo e causa neurodegenerazione. La mutazione a ripetizione nel gene HTT viene tradotta in ripetizioni di poliglutamina nella proteina HTT, che si crede sia neurotossica (anche se non sappiamo esattamente cosa stia uccidendo i neuroni). I trattamenti passati si sono principalmente concentrati sulla riduzione del gene HTT utilizzando diversi approcci, nessuno dei quali ha portato a benefici clinici. Il più notevole tra questi è tominersen (sviluppato da Roche e Ionis Pharmaceuticals), un farmaco antisenso oligonucleotidi (ASO) che ha ridotto la produzione di proteina HTT nel cervello (sia le copie mutanti che quelle normali). Anche se tominersen ha ridotto con successo i livelli di HTT nel cervello, non è riuscito a trattare l'HD. Tutti i precedenti tentativi falliti di trattare l'HD riducendo la produzione di HTT hanno sollevato molte domande critiche, come ad esempio: - È sicuro ridurre in modo indiscriminato l'HTT nel cervello, poiché le versioni normali della proteina potrebbero svolgere alcune funzioni importanti? - Quanto presto si dovrebbe intervenire per avere un impatto clinicamente significativo sulla progressione della malattia? Anche se i sintomi clinici appaiono tardi nel decorso della malattia, il danno neuronale stesso sembra iniziare molto presto nel decorso della malattia. - A quale livello origina la tossicità, proteina o RNA o DNA? Quanto del danno neuronale esistente è reversibile? Ci sono molte altre domande senza risposta. Recentemente, il focus terapeutico si è spostato sulla riduzione dell'espansione somatica della mutazione HTT piuttosto che sulla riduzione dell'espressione di HTT (riferirsi a questo articolo per ulteriori dettagli su questo). Con questo background, abbiamo una nuova terapia genica--AMT-130--sviluppata da UniQure che cerca di trattare l'HD riducendo la produzione di HTT utilizzando un farmaco genetico basato su vettore virale iniettato chirurgicamente direttamente nello striato del cervello (una regione chiave del cervello colpita dall'HD). L'idea è di riprogrammare permanentemente i neuroni per produrre microRNA che riducono la produzione di proteine HTT (sia mutanti che normali). È difficile avere veri controlli per tali trial, quindi gli scienziati hanno utilizzato controlli esterni (in gran numero, n>100) che corrispondevano da vicino ai partecipanti al trial riguardo alle caratteristiche cliniche. C'erano due gruppi. Uno (n=9) ha ricevuto l'iniezione ad alta dose e l'altro, a bassa dose (n=12). L'endpoint primario è un punteggio composito chiamato scala di valutazione unificata della malattia di Huntington composita (cUHDRS) calcolato da più punteggi clinici che misurano le capacità motorie, cognitive e altre capacità funzionali dei pazienti. Inoltre, viene misurata anche la catena leggera di neurofilamento, un biomarcatore CSF della morte neuronale. A 24 mesi di follow-up (luglio 2024), il comunicato stampa ha riportato una riduzione statisticamente significativa (~80%) nel declino del cUHDRS nel gruppo ad alta dose (n=12) rispetto ai controlli esterni. Ma non c'era un effetto significativo nel gruppo a bassa dose (n=12). Per quanto riguarda il CSF Nfl, il rapporto ha mostrato una leggera diminuzione nei partecipanti al trial (n=21) rispetto al basale, sia ad alta che a bassa dose raggruppate insieme il CSF. Nessun dato su questo dai gruppi individuali. Ora (settembre 2025), a 36 mesi di follow-up, il comunicato stampa riporta una riduzione statisticamente significativa (~75%) nel declino del cUHDRS nel gruppo ad alta dose (n=12) rispetto ai controlli esterni. Ma non c'è un effetto significativo nel gruppo a bassa dose (n=12). Per quanto riguarda il CSF Nfl, il rapporto mostra una riduzione media nel CSF Nfl in entrambi i gruppi a bassa e alta dose individualmente rispetto al basale. Nessuna menzione dei valori P. Dai dati, le riduzioni probabilmente non sono statisticamente significative né rispetto al basale né tra i gruppi ad alta e bassa dose....