Oggi, UniQure ( $QURE ) ha annunciato i risultati della lettura a 3 anni del loro trial di terapia genica per la malattia di Huntington (HD). In sintesi, l'azienda riporta una riduzione statisticamente significativa della progressione della malattia (~75%) rispetto a controlli esterni, abbinati per propensione. A quanto pare, tutti sono entusiasti dei risultati, come si può vedere dall'aumento di oltre il 250% del prezzo delle azioni di $QURE oggi. Comprensibilmente, una prima notizia positiva di trial dopo molto tempo per una malattia devastante senza cura ha entusiasmato la comunità scientifica e aumentato le speranze dei pazienti. Vedo titoli come "La malattia di Huntington trattata con successo per la prima volta" e affermazioni come se gli scienziati avessero trovato una cura per l'HD. Non sono sicuro che i risultati siano così rivoluzionari da giustificare tali affermazioni. Potrebbe essere che il trattamento stia davvero funzionando, ma non sono sicuro che i risultati attuali siano abbastanza solidi da giustificare una fiducia eccessiva nell'effetto del trattamento. Ci sono molte incertezze attorno ai risultati. Di seguito alcune delle mie riflessioni. L'HD è causata da una mutazione a ripetizione tripletica del gene HTT che si espande somaticamente nel tempo e causa neurodegenerazione. La mutazione a ripetizione nel gene HTT viene tradotta in ripetizioni di poliglutamina nella proteina HTT, che si crede sia neurotossica (anche se non sappiamo esattamente cosa stia uccidendo i neuroni). I trattamenti passati si sono principalmente concentrati sulla riduzione del gene HTT utilizzando diversi approcci, nessuno dei quali ha portato a benefici clinici. Il più notevole tra questi è tominersen (sviluppato da Roche e Ionis Pharmaceuticals), un farmaco antisenso oligonucleotidi (ASO) che ha ridotto la produzione di proteina HTT nel cervello (sia le copie mutanti che quelle normali). Anche se tominersen ha ridotto con successo i livelli di HTT nel cervello, non è riuscito a trattare l'HD. Tutti i precedenti tentativi falliti di trattare l'HD riducendo la produzione di HTT hanno sollevato molte domande critiche, come ad esempio: - È sicuro ridurre in modo indiscriminato l'HTT nel cervello, poiché le versioni normali della proteina potrebbero svolgere alcune funzioni importanti? - Quanto presto si dovrebbe intervenire per avere un impatto clinicamente significativo sulla progressione della malattia? Anche se i sintomi clinici appaiono tardi nel decorso della malattia, il danno neuronale stesso sembra iniziare molto presto nel decorso della malattia. - A quale livello origina la tossicità, proteina o RNA o DNA? Quanto del danno neuronale esistente è reversibile? Ci sono molte altre domande senza risposta. Recentemente, il focus terapeutico si è spostato sulla riduzione dell'espansione somatica della mutazione HTT piuttosto che sulla riduzione dell'espressione di HTT (riferirsi a questo articolo per ulteriori dettagli su questo). Con questo background, abbiamo una nuova terapia genica--AMT-130--sviluppata da UniQure che cerca di trattare l'HD riducendo la produzione di HTT utilizzando un farmaco genetico basato su vettore virale iniettato chirurgicamente direttamente nello striato del cervello (una regione chiave del cervello colpita dall'HD). L'idea è di riprogrammare permanentemente i neuroni per produrre microRNA che riducono la produzione di proteine HTT (sia mutanti che normali). È difficile avere veri controlli per tali trial, quindi gli scienziati hanno utilizzato controlli esterni (in gran numero, n>100) che corrispondevano da vicino ai partecipanti al trial riguardo alle caratteristiche cliniche. C'erano due gruppi. Uno (n=9) ha ricevuto l'iniezione ad alta dose e l'altro, a bassa dose (n=12). L'endpoint primario è un punteggio composito chiamato scala di valutazione unificata della malattia di Huntington composita (cUHDRS) calcolato da più punteggi clinici che misurano le capacità motorie, cognitive e altre capacità funzionali dei pazienti. Inoltre, viene misurata anche la catena leggera di neurofilamento, un biomarcatore CSF della morte neuronale. A 24 mesi di follow-up (luglio 2024), il comunicato stampa ha riportato una riduzione statisticamente significativa (~80%) nel declino del cUHDRS nel gruppo ad alta dose (n=12) rispetto ai controlli esterni. Ma non c'era un effetto significativo nel gruppo a bassa dose (n=12). Per quanto riguarda il CSF Nfl, il rapporto ha mostrato una leggera diminuzione nei partecipanti al trial (n=21) rispetto al basale, sia ad alta che a bassa dose raggruppate insieme il CSF. Nessun dato su questo dai gruppi individuali. Ora (settembre 2025), a 36 mesi di follow-up, il comunicato stampa riporta una riduzione statisticamente significativa (~75%) nel declino del cUHDRS nel gruppo ad alta dose (n=12) rispetto ai controlli esterni. Ma non c'è un effetto significativo nel gruppo a bassa dose (n=12). Per quanto riguarda il CSF Nfl, il rapporto mostra una riduzione media nel CSF Nfl in entrambi i gruppi a bassa e alta dose individualmente rispetto al basale. Nessuna menzione dei valori P. Dai dati, le riduzioni probabilmente non sono statisticamente significative né rispetto al basale né tra i gruppi ad alta e bassa dose. Esaminando i dati, vedo due preoccupazioni principali: la piccola dimensione del campione (abbinata a controlli insolitamente grandi) e il breve periodo di follow-up per una misura di esito rumorosa come il cUHDRS. In primo luogo, ci sono solo 12 individui in ciascun braccio del caso (con dati a 36 mesi) e 568 individui nel braccio di controllo. Il campione di controllo è sproporzionatamente più grande della dimensione del campione del caso. È difficile valutare con fiducia una differenza tra questi due gruppi. Le variazioni nel gruppo di controllo sarebbero più piccole a causa del grande N, ma le variazioni nel gruppo di caso sarebbero più grandi con la mera casualità che spinge la media a livelli estremamente più alti o più bassi. Attualmente, i punti dati individuali non sono riportati. È possibile che anche uno o due pazienti con punteggi estremi avrebbero spinto la media dei partecipanti al trial più in alto favorendo una significatività statistica. Se il numero di controlli viene ridotto a, diciamo, n<100, è possibile che il valore P diventi più grande, anche a un livello non significativo (P>0.05). Si potrebbe essere entusiasti della grande dimensione dell'effetto, 80%, ma le stime dell'effetto sono prive di significato per una dimensione del campione estremamente piccola. In secondo luogo, il follow-up di 3 anni è breve per monitorare il decorso della malattia dell'HD. L'HD ha un periodo latente davvero lungo e la progressione della malattia avviene lentamente fino alle fasi molto avanzate quando le cose si intensificano rapidamente. Inoltre, il danno neuronale avviene in modo asincrono. Il decorso della malattia può differire notevolmente tra i pazienti, con alcuni che rimangono stabili per molti anni mentre altri peggiorano rapidamente. Data questa complessità, interpretare una lettura a 3 anni basata su n=12 individui è impegnativo. La mia altra preoccupazione principale è il gruppo a bassa dose, in cui non ci sono effetti significativi né a 24 mesi né a 36 mesi. Ancora peggio, per quanto riguarda alcune misure sembrano performare male rispetto ai controlli. Questo è preoccupante, poiché suggerisce che non c'è un effetto dose-dipendente. Ma non lo sappiamo per certo. È necessario un follow-up molto più lungo. Aggiungendo alla preoccupazione, il comunicato stampa ha evitato di menzionare qualsiasi cosa riguardo al gruppo a bassa dose e si è concentrato solo sul gruppo ad alta dose. Certo, anche una remota possibilità che questa terapia genica funzioni e possa restituire anni di qualità di vita ai pazienti con HD dovrebbe entusiasmare chiunque nel campo. Anche io sono entusiasta. Ma allo stesso tempo, si dovrebbe essere anche cauti nell'interpretare i risultati e nel sollevare speranze per i pazienti e le famiglie. Per ora, direi che dovremmo essere cautamente ottimisti riguardo a questa lettura e aspettare risultati di follow-up più lunghi. Certo, è possibile che il farmaco ottenga l'approvazione normativa e venga distribuito a molti pazienti. Ma ci vorrà molto tempo prima che sappiamo davvero se funziona davvero.