Tänään UniQure ($QURE ) julkisti Huntingtonin taudin (HD) geeniterapiatutkimuksensa 3 vuoden lukutulokset. Lopputulos on se, että yhtiö raportoi tilastollisesti merkitsevästi taudin etenemisen vähenemisestä (~75 %) verrattuna ulkoisiin, taipumukseen sopiviin kontrolleihin. Ilmeisesti kaikki ovat innoissaan tuloksista, kuten $QURE osakekurssin >250 %:n noususta tänään näkyy. Ymmärrettävästi ensimmäinen positiivinen tutkimusuutinen pitkään aikaan tuhoisasta sairaudesta, johon ei ole parannuskeinoa, on innostanut tiedeyhteisöä ja lisännyt potilaiden toiveita. Näen otsikoita, kuten "Huntingtonin tauti hoidettiin onnistuneesti ensimmäistä kertaa" ja väitteitä, kuten tiedemiehet ovat löytäneet parannuskeinon HD:hen. En ole varma, ovatko havainnot niin uraauurtavia, että ne oikeuttaisivat tällaiset väitteet. Saattaa olla, että hoito todella toimii, mutta en ole varma, ovatko nykyiset löydökset tarpeeksi vahvoja, jotta voisin olla liian varma hoidon vaikutuksesta. Tuloksiin liittyy monia epävarmuustekijöitä. Alla on joitain ajatuksiani. HD:n aiheuttaa kolmoistoistomutaatio HTT-geeni, joka laajenee somaattisesti ajan myötä ja aiheuttaa hermoston rappeutumista. HTT-geenin toistuva mutaatio transloituu polyglutamiinitoistoiksi HTT-proteiinissa, jonka uskotaan olevan neurotoksinen (vaikka emme tiedä tarkalleen, mikä tappaa hermosoluja). Aiemmat hoidot ovat keskittyneet suurelta osin HTT-geenin kaatamiseen erilaisilla lähestymistavoilla, joista mikään ei ole johtanut kliinisiin hyötyihin. Merkittävin niistä on tominersen (Roche and Ionis Pharmaceutialsin kehittämä), antisense-oligonukleotidilääke (ASO), joka vähensi HTT-proteiinin tuotantoa aivoissa (sekä mutantti- että normaalikopiot). Vaikka tominersen onnistui alentamaan aivojen HTT-tasoja, se ei onnistunut hoitamaan HD:tä. Kaikki aiemmat epäonnistuneet yritykset hoitaa HD:tä vähentämällä HTT:n tuotantoa johtivat moniin kriittisiin kysymyksiin, kuten - Onko turvallista kaataa HTT sokeasti aivoissa, koska proteiinin normaaleilla versioilla voi olla joitain tärkeitä toimintoja? - Kuinka aikaisin tulisi puuttua asiaan, jotta voidaan vaikuttaa kliinisesti merkittävästi taudin etenemiseen? Vaikka kliiniset oireet ilmaantuvat taudin kulun myöhäisessä vaiheessa, itse hermosoluvaurio näyttää alkavan hyvin varhaisessa vaiheessa taudin kulkua. - Millä tasolla myrkyllisyys on peräisin, proteiinista vai RNA:sta vai DNA:sta? Kuinka suuri osa olemassa olevista hermosoluvaurioista on palautuvia? On monia muita vastaamattomia kysymyksiä. Viime aikoina terapeuttinen painopiste on siirtynyt HTT-mutaation somaattisen laajenemisen vähentämiseen HTT:n ilmentymisen vähentämisen sijaan (katso tästä artikkelista lisätietoja, Tätä taustaa vasten meillä on UniQuren kehittämä uusi geeniterapia - AMT-130 - joka yrittää hoitaa HD:tä vähentämällä HTT:n tuotantoa käyttämällä virusvektoripohjaista geneettistä lääkettä, joka ruiskutetaan kirurgisesti suoraan aivojen striatumiin (HD:n keskeinen aivoalue). Ajatuksena on ohjelmoida hermosolut pysyvästi uudelleen tuottamaan mikroRNA:ita, jotka vähentävät HTT-proteiinien tuotantoa (sekä mutantti- että normaalikopioita). On haastavaa saada todellisia kontrolleja tällaisille kokeille, joten tutkijat käyttivät ulkoisia kontrolleja (suuria määriä, n>100), jotka vastasivat kliinisten ominaisuuksien suhteen tarkasti tutkimukseen osallistuneita. Ryhmiä oli kaksi. Toinen (n = 9) sai suuren annoksen injektion ja toinen pienen annoksen (n = 12) Ensisijainen päätepiste on yhdistelmäpistemäärä, jota kutsutaan yhdistetyksi yhtenäiseksi Huntingtonin taudin arviointiasteikoksi (cUHDRS), joka lasketaan useista kliinisistä pisteistä, jotka mittaavat potilaiden motorisia, kognitiivisia ja muita toimintakykyjä. Lisäksi mitataan myös neurofilamenttikevytketjua, hermosolujen kuoleman CSF-biomarkkeria. 24 kuukauden seurannassa (heinäkuu 2024) lehdistötiedotteessa raportoitiin tilastollisesti merkitsevästä vähennyksestä (~80 %) cUHDRS:n laskussa suuriannoksisessa ryhmässä (n = 12) ulkoisiin kontrolleihin verrattuna. Pienen annoksen ryhmässä (n = 12) ei kuitenkaan havaittu merkittävää vaikutusta. CSF Nfl:n osalta raportti osoitti lievää vähennystä tutkimukseen osallistuneiden määrässä (n = 21) lähtötasoon verrattuna, sekä suuri että pieni annos yhdistettynä CSF:ään. Tästä ei ole tietoja yksittäisistä ryhmistä. Nyt (syyskuu 2025), 36 kuukauden seurannassa, lehdistötiedotteessa raportoidaan tilastollisesti merkitsevästä vähennyksestä (~75 %) cUHDRS:n laskussa suuriannoksisessa ryhmässä (n = 12) verrattuna ulkoisiin kontrolleihin. Mutta pienten annosten ryhmässä (n = 12) ei ole merkittävää vaikutusta. CSF Nfl:n osalta raportti osoittaa CSF Nfl:n keskimääräisen laskun sekä pieni- että suuriannoksisissa ryhmissä yksilöllisesti lähtötasoon verrattuna. Ei mainintaa P-arvoista. Tietojen perusteella vähennykset eivät todennäköisesti ole tilastollisesti merkitseviä lähtötilanteesta tai suuren ja pienen annoksen ryhmien välillä. ...