Hoje, a UniQure ( $QURE ) anunciou os resultados da leitura de 3 anos do seu ensaio de terapia genética para a doença de Huntington (DH). No resultado final, a empresa relata uma redução estatisticamente significativa da progressão da doença (~ 75%) em comparação com controles externos pareados por propensão. Aparentemente, todos estão entusiasmados com os resultados, como pode ser visto no aumento de >250% no preço $QURE ações hoje. Compreensivelmente, uma primeira notícia positiva em muito tempo para uma doença devastadora sem cura entusiasmou a comunidade científica e aumentou as esperanças dos pacientes. Estou a ver manchetes como "A doença de Huntington foi tratada com sucesso pela primeira vez" e afirmações como as dos cientistas que encontraram uma cura para a DH. Não tenho certeza se as descobertas são tão inovadoras para justificar tais alegações. Pode ser que o tratamento realmente esteja funcionando, mas não tenho certeza se as descobertas atuais são fortes o suficiente para estar muito confiante no efeito do tratamento. Existem muitas incertezas em torno dos resultados. Abaixo estão alguns dos meus pensamentos. A DH é causada por uma mutação de repetição tripla, o gene HTT, que se expande somaticamente ao longo do tempo e causa neurodegeneração. A mutação repetida no gene HTT é traduzida em repetições de poliglutamina na proteína HTT, que se acredita ser neurotóxica (embora não saibamos exatamente o que está matando os neurônios). Os tratamentos anteriores se concentraram principalmente em derrubar o gene HTT usando diferentes abordagens, nenhuma das quais se traduziu em benefícios clínicos. O mais notável entre eles é o tominersen (desenvolvido pela Roche e Ionis Pharmaceutials), uma droga oligonucleotídeos antisense (ASO) que reduziu a produção da proteína HTT no cérebro (tanto as cópias mutantes quanto as normais). Embora o tominersen tenha reduzido com sucesso os níveis de HTT no cérebro, não conseguiu tratar a DH. Todos os esforços anteriores falhados no tratamento da DH, reduzindo a produção de HTT, levaram a muitas questões críticas, tais como: - É seguro derrubar cegamente o HTT no cérebro, pois as versões normais da proteína podem desempenhar algumas funções importantes? - Com que antecedência se deve intervir para causar um impacto clinicamente significativo na progressão da doença? Embora os sintomas clínicos apareçam tardiamente no curso da doença, o dano neuronal em si parece começar muito cedo no curso da doença. - Em que nível se origina a toxicidade, proteína, RNA ou DNA? Quanto do dano neuronal existente é reversível? Há muitas outras perguntas sem resposta. Recentemente, o foco terapêutico mudou para reduzir a expansão somática da mutação HTT em vez de reduzir a expressão de HTT (consulte este artigo para obter mais detalhes sobre isso, Com este pano de fundo, temos aqui uma nova terapia genética - AMT-130 - desenvolvida pela UniQure que está a tentar tratar a DH reduzindo a produção de HTT usando um fármaco genético baseado em vetor viral injectado cirurgicamente directamente no estriado cerebral (região-chave do cérebro afectada na DH). A ideia é reprogramar permanentemente os neurônios para produzir microRNAs que reduzam a produção de proteínas HTT (cópias mutantes e normais). É um desafio ter controles verdadeiros para esses ensaios, então os cientistas usaram controles externos (em grande número, n>100) que correspondiam aos participantes do estudo no que diz respeito às características clínicas. Havia dois grupos. Um (n=9) recebeu a injeção de dose alta e o outro, dose baixa (n=12) O desfecho primário é uma pontuação composta chamada escala unificada de classificação da doença de Huntington (cUHDRS), calculada a partir de várias pontuações clínicas que medem as capacidades motoras, cognitivas e outras capacidades funcionais dos pacientes. Além disso, a cadeia leve do neurofilamento, um biomarcador do LCR da morte neuronal, também é medida. Aos 24 meses de acompanhamento (julho de 2024), o comunicado de imprensa relatou uma redução estatisticamente significativa (~ 80%) no declínio do cUHDRS no grupo de alta dose (n = 12) versus controles externos. Mas não houve efeito significativo no grupo de baixa dose (n = 12). Com relação ao LCR Nfl, o relatório mostrou uma ligeira diminuição nos participantes do estudo (n = 21) em comparação com a linha de base, tanto a dose alta quanto a baixa agruparam o LCR. Não há dados sobre isso de grupos individuais. Agora (setembro de 2025), com 36 meses de acompanhamento, o comunicado de imprensa relata uma redução estatisticamente significativa (~ 75%) no declínio do cUHDRS no grupo de alta dose (n = 12) versus controles externos. Mas não há efeito significativo no grupo de baixa dose (n = 12). Com relação ao LCR Nfl, o relatório mostra uma redução média no LCR Nfl em grupos de baixa e alta dose individualmente em comparação com a linha de base. Nenhuma menção aos valores de P. A partir dos dados, as reduções provavelmente não são estatisticamente significativas em relação à linha de base ou entre os grupos de dose alta e baixa. ...