Heute hat UniQure ( $QURE ) die Ergebnisse der 3-jährigen Auswertung ihrer Gentherapiestudie für die Huntington-Krankheit (HD) bekannt gegeben. Am Ende berichtet das Unternehmen von einer statistisch signifikanten Reduktion des Krankheitsfortschritts (~75%) im Vergleich zu externen, neigungsangepassten Kontrollen. Offensichtlich sind alle über die Ergebnisse begeistert, wie man an dem Anstieg des $QURE-Aktienkurses um über 250% heute sehen kann. Verständlicherweise hat eine erste positive Studiennachricht seit langer Zeit für eine verheerende Krankheit ohne Heilung die wissenschaftliche Gemeinschaft begeistert und die Hoffnungen der Patienten erhöht. Ich sehe Schlagzeilen wie "Huntington-Krankheit erfolgreich zum ersten Mal behandelt" und Behauptungen, dass Wissenschaftler ein Heilmittel für HD gefunden haben. Ich bin mir nicht sicher, ob die Ergebnisse so bahnbrechend sind, dass solche Behauptungen gerechtfertigt sind. Es könnte sein, dass die Behandlung wirklich funktioniert, aber ich bin mir nicht sicher, ob die aktuellen Ergebnisse stark genug sind, um zuversichtlich auf die Behandlungseffekte zu sein. Es gibt viele Unsicherheiten rund um die Ergebnisse. Im Folgenden sind einige meiner Gedanken. HD wird durch eine Triplet-Repeats-Mutation im HTT-Gen verursacht, die sich im Laufe der Zeit somatisch ausdehnt und Neurodegeneration verursacht. Die Wiederholungsmutation im HTT-Gen wird in Polyglutamin-Wiederholungen im HTT-Protein übersetzt, das als neurotoxisch angesehen wird (obwohl wir nicht genau wissen, was die Neuronen tötet). Frühere Behandlungen konzentrierten sich weitgehend darauf, das HTT-Gen mit verschiedenen Ansätzen zu reduzieren, von denen keiner klinische Vorteile brachte. Am bemerkenswertesten ist Tominersen (entwickelt von Roche und Ionis Pharmaceuticals), ein Antisense-Oligonukleotid (ASO)-Medikament, das die Produktion des HTT-Proteins im Gehirn (sowohl der mutierten als auch der normalen Kopien) senkte. Obwohl Tominersen erfolgreich die HTT-Spiegel im Gehirn reduzierte, konnte es HD nicht behandeln. Alle bisherigen gescheiterten Versuche, HD durch Reduzierung der HTT-Produktion zu behandeln, führten zu vielen kritischen Fragen, wie: - Ist es sicher, HTT im Gehirn blind zu reduzieren, da normale Versionen des Proteins möglicherweise wichtige Funktionen erfüllen? - Wie früh sollte man eingreifen, um einen klinisch bedeutenden Einfluss auf den Krankheitsverlauf zu haben? Auch wenn die klinischen Symptome spät im Krankheitsverlauf auftreten, scheint der neuronale Schaden selbst sehr früh im Krankheitsverlauf zu beginnen. - Auf welcher Ebene entsteht die Toxizität, Protein oder RNA oder DNA? Wie viel des bestehenden neuronalen Schadens ist reversibel? Es gibt viele weitere unbeantwortete Fragen. Kürzlich hat sich der therapeutische Fokus darauf verlagert, die somatische Expansion der HTT-Mutation zu reduzieren, anstatt die HTT-Expression zu verringern (siehe diesen Artikel für weitere Details dazu). Vor diesem Hintergrund haben wir eine neue Gentherapie--AMT-130--entwickelt von UniQure, die versucht, HD zu behandeln, indem sie die HTT-Produktion mit einem viralen Vektor-basierten genetischen Medikament, das chirurgisch direkt in das Gehirnstriatum (der Schlüsselbereich des Gehirns, der bei HD betroffen ist) injiziert wird, reduziert. Die Idee ist, die Neuronen dauerhaft umzuprogrammieren, um Mikro-RNAs zu produzieren, die die Produktion von HTT-Proteinen (sowohl mutierte als auch normale Kopien) reduzieren. Es ist herausfordernd, echte Kontrollen für solche Studien zu haben, daher verwendeten die Wissenschaftler externe Kontrollen (in großer Zahl, n>100), die hinsichtlich klinischer Merkmale eng mit den Studienteilnehmern übereinstimmten. Es gab zwei Gruppen. Eine (n=9) erhielt die Hochdosis-Injektion und die andere, die Niedrigdosis (n=12). Der primäre Endpunkt ist ein zusammengesetzter Score, der als Composite Unified Huntington's Disease Rating Scale (cUHDRS) bezeichnet wird und aus mehreren klinischen Scores besteht, die die motorischen, kognitiven und anderen Funktionsfähigkeiten der Patienten messen. Zusätzlich wird die neurofilament light chain, ein CSF-Biomarker für neuronalen Tod, ebenfalls gemessen. Bei der 24-monatigen Nachuntersuchung (Juli 2024) berichtete die Pressemitteilung von einer statistisch signifikanten Reduktion (~80%) im cUHDRS-Rückgang in der Hochdosisgruppe (n=12) im Vergleich zu externen Kontrollen. Aber es gab keinen signifikanten Effekt in der Niedrigdosisgruppe (n=12). In Bezug auf CSF Nfl zeigte der Bericht einen leichten Rückgang bei den Studienteilnehmern (n=21) im Vergleich zur Basislinie, wobei sowohl Hoch- als auch Niedrigdosis zusammengefasst wurden. Keine Daten dazu aus den einzelnen Gruppen. Jetzt (Sep 2025), bei der 36-monatigen Nachuntersuchung, berichtet die Pressemitteilung von einer statistisch signifikanten Reduktion (~75%) im cUHDRS-Rückgang in der Hochdosisgruppe (n=12) im Vergleich zu externen Kontrollen. Aber es gibt keinen signifikanten Effekt in der Niedrigdosisgruppe (n=12). In Bezug auf CSF Nfl zeigt der Bericht einen durchschnittlichen Rückgang in CSF Nfl in beiden Niedrig- und Hochdosisgruppen einzeln im Vergleich zur Basislinie. Keine Erwähnung von P-Werten. Aus den Daten sind die Reduktionen wahrscheinlich nicht statistisch signifikant im Vergleich zur Basislinie oder zwischen den Hochdosis- und Niedrigdosisgruppen....