اليوم ، أعلنت UniQure ($QURE) عن نتائج القراءة لمدة 3 سنوات لتجربة العلاج الجيني لمرض هنتنغتون (HD). في المحصلة النهائية ، أبلغت الشركة عن انخفاض ذي دلالة إحصائية في تطور المرض (~ 75٪) مقارنة بالضوابط الخارجية المتطابقة مع الميول. على ما يبدو ، الجميع متحمسون للنتائج ، كما يتضح من الزيادة بنسبة >250٪ في سعر سهم $QURE اليوم. من المفهوم أن أول أخبار تجربة إيجابية منذ فترة طويلة لمرض مدمر بدون علاج قد أثارت حماسة المجتمع العلمي وزادت من آمال المرضى. أرى عناوين مثل "مرض هنتنغتون عولج بنجاح لأول مرة" وادعاءات مثل العلماء وجدوا علاجا لمرض هنتنغتون. لست متأكدا مما إذا كانت النتائج رائدة لتبرير مثل هذه الادعاءات. قد يكون الأمر كذلك أن العلاج يعمل حقا ، لكنني لست متأكدا مما إذا كانت النتائج الحالية قوية بما يكفي لأكون واثقا جدا من تأثير العلاج. هناك العديد من الشكوك حول النتائج. فيما يلي بعض أفكاري. يحدث HD بسبب جين HTT المتكرر الثلاثي الذي يتمدد بشكل جسدي بمرور الوقت ويسبب التنكس العصبي. تترجم الطفرة المتكررة في جين HTT إلى تكرارات البولي جلوتامين في بروتين HTT ، والذي يعتقد أنه سام للأعصاب (على الرغم من أننا لا نعرف بالضبط ما الذي يقتل الخلايا العصبية). ركزت العلاجات السابقة إلى حد كبير على إسقاط جين HTT باستخدام أساليب مختلفة ، لم يترجم أي منها إلى فوائد سريرية. أبرزها ، هو tominersen (الذي طورته Roche and Ionis Pharmaceutials) ، وهو دواء قليل النوكليوتيدات المضادة للمعنى (ASO) الذي قلل من إنتاج بروتين HTT في الدماغ (النسخ المتحولة والعادية). على الرغم من أن تومينرسن نجح في خفض مستويات HTT في الدماغ ، إلا أنه فشل في علاج HD. أدت جميع الجهود الفاشلة السابقة لعلاج HD عن طريق تقليل إنتاج HTT إلى العديد من الأسئلة الحرجة ، مثل - هل من الآمن إسقاط HTT بشكل أعمى في الدماغ ، حيث قد تلعب الإصدارات العادية من البروتين بعض الوظائف المهمة؟ - إلى أي وقت مبكر يجب على المرء أن يتدخل لإحداث تأثير ذي مغزى سريريا على تطور المرض؟ على الرغم من ظهور الأعراض السريرية في وقت متأخر من مسار المرض ، يبدو أن تلف الخلايا العصبية نفسه يبدأ في وقت مبكر جدا من مسار المرض. - على أي مستوى تنشأ السمية ، البروتين أو الحمض النووي الريبي أو الحمض النووي؟ ما مقدار الضرر العصبي الموجود القابل للعكس؟ هناك العديد من الأسئلة التي لم تتم الإجابة عليها. في الآونة الأخيرة ، تحول التركيز العلاجي إلى تقليل التوسع الجسدي لطفرة HTT بدلا من تقليل تعبير HTT (راجع هذه المقالة لمزيد من التفاصيل حول هذا الموضوع ، مع هذه الخلفية ، لدينا هنا علاج جيني جديد - AMT-130 - تم تطويره بواسطة UniQure والذي يحاول علاج HD عن طريق تقليل إنتاج HTT باستخدام دواء وراثي قائم على ناقل فيروسي يتم حقنه جراحيا مباشرة في مخطط الدماغ (منطقة الدماغ الرئيسية المتأثرة ب HD). الفكرة هي إعادة برمجة الخلايا العصبية بشكل دائم لإنتاج microRNAs التي تقلل من إنتاج بروتينات HTT (النسخ الطافرة والعادية). من الصعب الحصول على ضوابط حقيقية لمثل هذه التجارب ، لذلك استخدم العلماء ضوابط خارجية (بأعداد كبيرة ، n>100) تتطابق بشكل وثيق مع المشاركين في التجربة فيما يتعلق بالخصائص السريرية. كانت هناك مجموعتان. تلقى أحدهما (العدد = 9) الجرعة العالية والجرعة الأخرى الجرعة المنخفضة (العدد = 12) نقطة النهاية الأساسية هي درجة مركبة تسمى مقياس تصنيف مرض هنتنغتون الموحد المركب (cUHDRS) المحسوبة من درجات سريرية متعددة تقيس القدرات الحركية والمعرفية وغيرها من القدرات الوظيفية للمرضى. بالإضافة إلى ذلك ، يتم أيضا قياس سلسلة ضوء الخيوط العصبية ، وهي علامة حيوية للسائل الدماغي النخاعي لموت الخلايا العصبية. في متابعة 24 شهرا (يوليو 2024) ، أبلغ البيان الصحفي عن انخفاض ذي دلالة إحصائية (~ 80٪) في انخفاض cuhdrs في مجموعة الجرعات العالية (ن = 12) مقابل الضوابط الخارجية. ولكن لم يكن هناك تأثير يعتد به في مجموعة الجرعة المنخفضة (ن = 12). فيما يتعلق بالسائل الدماغي النخاعي NFL ، أظهر التقرير انخفاضا طفيفا في المشاركين في التجربة (العدد = 21) مقارنة بخط الأساس ، سواء الجرعة العالية أو المنخفضة المجمعة معا السائل الدماغي النخاعي. لا توجد بيانات حول هذا من المجموعات الفردية. الآن (سبتمبر 2025) ، في متابعة 36 شهرا ، أبلغ البيان الصحفي عن انخفاض ذي دلالة إحصائية (~ 75٪) في انخفاض cUHDRS في مجموعة الجرعات العالية (العدد = 12) مقابل الضوابط الخارجية. ولكن لا يوجد تأثير كبير في مجموعة الجرعة المنخفضة (العدد = 12). فيما يتعلق ب CSF NFL ، يظهر التقرير متوسط الانخفاض في CSF Nfl في كل من مجموعات الجرعات المنخفضة والعالية بشكل فردي مقارنة بخط الأساس. لا يوجد ذكر لقيم P. من البيانات ، من المحتمل ألا تكون التخفيضات ذات دلالة إحصائية من خط الأساس أو بين مجموعات الجرعات العالية والجرعات المنخفضة. ...