Hôm nay, UniQure ( $QURE ) đã công bố kết quả đọc 3 năm từ thử nghiệm liệu pháp gen của họ cho bệnh Huntington (HD). Tóm lại, công ty báo cáo sự giảm tiến triển bệnh một cách có ý nghĩa thống kê (~75%) so với các đối chứng bên ngoài, được ghép cặp theo xu hướng. Rõ ràng, mọi người đều hào hứng với kết quả, như có thể thấy từ mức tăng >250% trong giá cổ phiếu $QURE hôm nay. Có thể hiểu được, đây là tin tức thử nghiệm tích cực đầu tiên sau một thời gian dài cho một căn bệnh tàn phá mà không có phương pháp chữa trị, đã làm phấn khởi cộng đồng khoa học và tăng hy vọng cho bệnh nhân. Tôi thấy các tiêu đề như "Bệnh Huntington được điều trị thành công lần đầu tiên" và những tuyên bố như các nhà khoa học đã tìm ra phương pháp chữa trị cho HD. Tôi không chắc liệu những phát hiện này có thực sự mang tính đột phá để biện minh cho những tuyên bố như vậy. Có thể điều trị thực sự đang hoạt động, nhưng tôi không chắc liệu những phát hiện hiện tại có đủ mạnh để có thể tự tin về hiệu ứng điều trị. Có nhiều điều không chắc chắn xung quanh các kết quả. Dưới đây là một số suy nghĩ của tôi. HD được gây ra bởi một đột biến lặp triplet của gen HTT mà mở rộng theo thời gian và gây ra sự thoái hóa thần kinh. Đột biến lặp trong gen HTT được dịch mã thành các lặp polyglutamine trong protein HTT, được cho là có tính độc thần kinh (mặc dù chúng ta không biết chính xác điều gì đang giết chết các tế bào thần kinh). Các phương pháp điều trị trước đây chủ yếu tập trung vào việc giảm sản xuất gen HTT bằng nhiều cách khác nhau, nhưng không có cách nào mang lại lợi ích lâm sàng. Nổi bật trong số đó là tominersen (được phát triển bởi Roche và Ionis Pharmaceuticals), một loại thuốc oligonucleotide kháng cảm ứng (ASO) đã giảm sản xuất protein HTT trong não (cả bản sao đột biến và bình thường). Mặc dù tominersen đã thành công trong việc giảm mức độ HTT trong não, nhưng nó đã không điều trị được HD. Tất cả những nỗ lực thất bại trước đây trong việc điều trị HD bằng cách giảm sản xuất HTT đã dẫn đến nhiều câu hỏi quan trọng, chẳng hạn như: - Liệu có an toàn khi giảm HTT một cách mù quáng trong não, vì các phiên bản bình thường của protein có thể đóng vai trò quan trọng nào đó? - Nên can thiệp sớm đến mức nào để tạo ra tác động lâm sàng có ý nghĩa đối với tiến triển bệnh? Mặc dù các triệu chứng lâm sàng xuất hiện muộn trong quá trình bệnh, nhưng tổn thương thần kinh dường như bắt đầu rất sớm trong quá trình bệnh. - Tại mức độ nào thì độc tính xuất phát, protein hay RNA hay DNA? Bao nhiêu tổn thương thần kinh hiện có là có thể hồi phục? Còn nhiều câu hỏi chưa được trả lời khác. Gần đây, trọng tâm điều trị đã chuyển sang việc giảm sự mở rộng somatic của đột biến HTT thay vì giảm sự biểu hiện của HTT (tham khảo bài viết này để biết thêm chi tiết về điều này). Với bối cảnh này, chúng ta có một liệu pháp gen mới--AMT-130--được phát triển bởi UniQure đang cố gắng điều trị HD bằng cách giảm sản xuất HTT bằng cách sử dụng một loại thuốc gen dựa trên vector virus được tiêm phẫu thuật trực tiếp vào vùng striatum của não (khu vực não chính bị ảnh hưởng trong HD). Ý tưởng là lập trình lại vĩnh viễn các tế bào thần kinh để sản xuất microRNA làm giảm sản xuất protein HTT (cả bản sao đột biến và bình thường). Thật khó để có các đối chứng thực sự cho những thử nghiệm như vậy, vì vậy các nhà khoa học đã sử dụng các đối chứng bên ngoài (với số lượng lớn, n>100) mà gần gũi với các tham gia thử nghiệm về các đặc điểm lâm sàng. Có hai nhóm. Một nhóm (n=9) nhận được tiêm liều cao và nhóm còn lại, liều thấp (n=12). Điểm cuối chính là một điểm số tổng hợp gọi là thang điểm đánh giá bệnh Huntington tổng hợp (cUHDRS) được tính từ nhiều điểm số lâm sàng đo lường khả năng vận động, nhận thức và các khả năng chức năng khác của bệnh nhân. Thêm vào đó, chuỗi nhẹ neurofilament, một dấu hiệu sinh học CSF của cái chết thần kinh, cũng được đo. Tại thời điểm theo dõi 24 tháng (tháng 7 năm 2024), thông cáo báo chí báo cáo sự giảm có ý nghĩa thống kê (~80%) trong sự suy giảm cUHDRS ở nhóm liều cao (n=12) so với các đối chứng bên ngoài. Nhưng không có hiệu ứng có ý nghĩa nào ở nhóm liều thấp (n=12). Về mặt CSF Nfl, báo cáo cho thấy sự giảm nhẹ ở các tham gia thử nghiệm (n=21) so với mức cơ bản, cả hai nhóm liều cao và thấp được gộp lại trong CSF. Không có dữ liệu về điều này từ các nhóm riêng lẻ. Bây giờ (tháng 9 năm 2025), tại thời điểm theo dõi 36 tháng, thông cáo báo chí báo cáo sự giảm có ý nghĩa thống kê (~75%) trong sự suy giảm cUHDRS ở nhóm liều cao (n=12) so với các đối chứng bên ngoài. Nhưng không có hiệu ứng có ý nghĩa nào ở nhóm liều thấp (n=12). Về mặt CSF Nfl, báo cáo cho thấy sự giảm trung bình trong CSF Nfl ở cả hai nhóm liều thấp và cao so với mức cơ bản. Không có đề cập đến giá trị P. Từ dữ liệu, các sự giảm có thể không có ý nghĩa thống kê từ cả mức cơ bản hoặc giữa các nhóm liều cao và thấp....