Společnost UniQure ( $QURE ) dnes oznámila výsledky odečtu za 3 roky své studie genové terapie pro Huntingtonovu chorobu (HD). Sečteno a podtrženo, společnost hlásí statisticky významné snížení progrese onemocnění (~75 %) ve srovnání s externími kontrolami odpovídajícími sklonům. Zdá se, že všichni jsou z výsledků nadšeni, jak je patrné z dnešního nárůstu ceny akcií o $QURE>250 %. Je pochopitelné, že první pozitivní zpráva o studii ničivé nemoci bez léku po dlouhé době nadchla vědeckou komunitu a zvýšila naděje pacientů. Vídám titulky jako "Huntingtonova choroba poprvé úspěšně léčena" a tvrzení jako vědci našli lék na HCH. Nejsem si jistý, zda jsou tato zjištění tak převratná, aby opravňovala k takovým tvrzením. Může to být tak, že léčba skutečně funguje, ale nejsem si jistý, zda jsou současné poznatky dostatečně silné, abych si byl příliš jistý účinkem léčby. Kolem výsledků je mnoho nejasností. Níže jsou některé z mých myšlenek. HCH je způsobena tripletovou opakující se mutací HTT genu, který se v průběhu času somaticky rozšiřuje a způsobuje neurodegeneraci. Opakující se mutace v genu HTT se překládá na polyglutaminové repetice v proteinu HTT, který je považován za neurotoxický (i když přesně nevíme, co neurony zabíjí). Minulé léčby se z velké části zaměřovaly na vyřazení genu HTT pomocí různých přístupů, z nichž žádný se nepromítl do klinických přínosů. Nejpozoruhodnější z nich je tominersen (vyvinutý společnostmi Roche a Ionis Pharmaceutials), lék proti oligonukleotidům (ASO), který snižuje produkci proteinu HTT v mozku (mutované i normální kopie). Ačkoli tominersen úspěšně snížil hladiny HTT v mozku, nepodařilo se mu léčit HCH. Všechny minulé neúspěšné snahy o léčbu HCH snížením produkce HTT vedly k mnoha kritickým otázkám, jako např. - Je bezpečné slepě srážet HTT v mozku, protože normální verze proteinu mohou hrát některé důležité funkce? - Jak brzy by měl člověk zasáhnout, aby měl klinicky významný dopad na progresi onemocnění? I když se klinické příznaky objevují pozdě v průběhu onemocnění, zdá se, že samotné poškození neuronů začíná velmi brzy v průběhu onemocnění. - Na jaké úrovni toxicita vzniká, protein nebo RNA nebo DNA? Jak velká část stávajícího poškození neuronů je reverzibilní? Existuje mnoho dalších nezodpovězených otázek. V poslední době se terapeutické zaměření přesunulo spíše na snížení somatické expanze mutace HTT než na snížení exprese HTT (více podrobností naleznete v tomto článku, Na tomto pozadí zde máme novou genovou terapii – AMT-130 – vyvinutou UniQure, která se snaží léčit HCH snížením produkce HTT pomocí genetického léku založeného na virovém vektoru, který je chirurgicky aplikován přímo do mozkového striata (klíčová oblast mozku postižená HCH). Myšlenkou je trvale přeprogramovat neurony tak, aby produkovaly mikroRNA, které snižují produkci proteinů HTT (mutovaných i normálních kopií). Je náročné mít skutečné kontroly pro takové studie, takže vědci použili externí kontroly (ve velkém počtu, n>100), které se úzce shodovaly s účastníky studie s ohledem na klinické charakteristiky. Existovaly dvě skupiny. Jeden (n = 9) dostal injekci vysoké dávky a druhý nízkou dávku (n = 12) Primárním cílovým bodem je složené skóre nazvané kompozitní sjednocená stupnice hodnocení Huntingtonovy choroby (cUHDRS) vypočtené z několika klinických skóre měřících motorické, kognitivní a další funkční kapacity pacientů. Kromě toho se měří také lehký řetězec neurofilament, biomarker mozkomíšního moku neuronální smrti. Po 24měsíčním sledování (červenec 2024) tisková zpráva zaznamenala statisticky významné snížení (~80 %) poklesu cUHDRS ve skupině s vysokou dávkou (n=12) oproti externím kontrolám. Ve skupině s nízkou dávkou však nebyl pozorován žádný významný účinek (n = 12). Pokud jde o CSF Nfl, zpráva ukázala mírný pokles účastníků studie (n = 21) ve srovnání s výchozím stavem, a to jak vysoká, tak nízká dávka sloučená do CSF. Z jednotlivých skupin o tom nejsou žádné údaje. Nyní (září 2025), po 36 měsících sledování, tisková zpráva uvádí statisticky významné snížení (~75 %) poklesu cUHDRS ve skupině s vysokou dávkou (n=12) oproti externím kontrolám. Ve skupině s nízkou dávkou (n=12) však není žádný významný účinek. Pokud jde o CSF Nfl, zpráva ukazuje průměrné snížení CSF Nfl ve skupinách s nízkou i vysokou dávkou individuálně ve srovnání s výchozí hodnotou. Žádná zmínka o hodnotách P. Z údajů vyplývá, že snížení pravděpodobně není statisticky významné ani od výchozího stavu, ani mezi skupinami s vysokou a nízkou dávkou. Při prohlížení dat vidím dvě hlavní obavy: malou velikost vzorku případů (ve spojení s neobvykle velkými kontrolami) a krátkou dobu sledování pro hlučné měření výsledků, jako je cUHDRS. Za prvé, v každé větvi je pouze 12 jedinců (s daty za 36 měsíců) a 568 jedinců v kontrolní větvi. Kontrolní vzorek je neúměrně větší než velikost vzorku případu. Je těžké s jistotou posoudit rozdíl mezi těmito dvěma skupinami. Odchylky v kontrolní skupině by byly menší kvůli velkému N, ale odchylky ve skupině případů by byly větší s pouhou náhodou, která by tlačila průměr na extrémně vyšší nebo nižší úroveň. V současné době nejsou jednotlivé datové body vykazovány. Je možné, že i jeden nebo dva pacienti s extrémním skóre by zvýšili průměr účastníků studie ve prospěch statistické významnosti. Pokud se počet kontrol sníží na, řekněme, n<100, je možné, že se hodnota P zvýší, a to dokonce až na nevýznamnou úroveň (P>0,05). Člověk by mohl být nadšený z velké velikosti efektu, 80 %, ale odhady efektu jsou bezvýznamné pro extrémně malou velikost vzorku. Za druhé, 3leté sledování je krátké pro sledování průběhu onemocnění HCH. HCH má opravdu dlouhé latentní období a progrese onemocnění probíhá pomalu až do velmi pozdních stádií, kdy se věci rychle stupňují. K poškození neuronů také dochází asynchronně. Průběh onemocnění se může u jednotlivých pacientů značně lišit, přičemž někteří zůstávají stabilní po mnoho let, zatímco jiní se rychle zhoršují. Vzhledem k této složitosti je interpretace 3letého odečtu na základě n = 12 jedinců náročná. Mou další velkou obavou je skupina s nízkou dávkou, ve které nejsou žádné významné účinky ani ve 24 měsících, ani v 36 měsících. Ještě horší je, že pokud jde o některá měřítka, zdá se, že ve srovnání s kontrolami fungují špatně. To je znepokojující, protože to naznačuje, že neexistuje žádný účinek závislý na dávce. Nevíme to však jistě. Je zapotřebí mnohem delšího sledování. K obavám přispělo i to, že se tisková zpráva vyhnula zmínce o skupině s nízkou dávkou a zaměřila se pouze na skupinu s vysokou dávkou. Samozřejmě, že i vzdálená možnost, že tato genová terapie funguje a může vrátit roky kvalitního života pacientům s HCH, by měla nadchnout každého v oboru. Já jsem také nadšený. Zároveň je však třeba být obezřetný při interpretaci výsledků a vzbuzování nadějí pro pacienty a rodiny. Prozatím bych řekl, že bychom měli být opatrně optimističtí, pokud jde o tento údaj, a počkat na delší následné výsledky. Samozřejmě, je možné, že lék projde regulačním schválením a bude zaveden pro mnoho pacientů. Bude však trvat dlouho, než budeme skutečně vědět, zda to skutečně funguje.